Oleh: Dr. dr. Agus Ujianto, M.Si.Med., Sp.B., FISQUa.
Manajemen Diabetes Melitus (DM) berkembang pesat dari terapi kompensatori konvensional (injeksi insulin) menuju terapi seluler regeneratif terpadu. Artikel ilmiah ini mengintegrasikan penggunaan Adipose-Derived Stem Cells (ADSCs), secretome, dan eksosom dengan inovasi pemanfaatan Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells (BM-MSCs) autologus segar yang diproses secara manipulasi minimal (minimally manipulated fresh BM-MSCs) menggunakan metode penyaringan akseleratif dan pemisahan densitas spesifik, seperti metode Bisquat yang dikembangkan oleh Direktur Utama RSI Sultan Agung Semarang, Dr. dr. Agus Ujianto, M.Si.Med., Sp.B., FISQUa.
Pendekatan ini dikombinasikan dengan konsep Auto-Haemotherapy dan kerangka riset Cell Unit Research Everlasting untuk membentuk rejimen terapi subkutan terpadu. Seluruh pembahasan disusun secara lengkap dan mengalir tanpa kolom, tabel, skema, maupun bagian daftar pustaka terpisah, dengan menyatukan seluruh sitasi, nomor halaman textbook, rincian jurnal, dan volume publikasi secara eksplisit di dalam narasi. Artikel ini menguraikan kaskade fisiologis sel mononuklear (Autologous Mononuclear Cells/MNCs) yang disuntikkan secara subkutan melalui tiga fase berurutan, yaitu fase reaksi lokal atau mikrolingkungan, fase penyebaran jaringan (per kontinuitatum), dan fase distribusi sistemik atau parakrin jarak jauh.
1. Pendahuluan dan Evolusi Terapi Biologi Subkutan
Secara historis dan klinis, penanganan Diabetes Melitus Tipe 1 (DMT1) dan Tipe 2 (DMT2) berfokus pada kontrol glikemik hilir dengan injeksi insulin eksogen secara subkutan. Berdasarkan penjelasan Shlomo Melmed, Robert J. Auchus, Allison B. Goldfine, Ronald J. Koenig, dan Clifford J. Rosen (2019) dalam Williams Textbook of Endocrinology (Edisi ke-14, Bab 31, Halaman 1370–1402) serta panduan klinis American Diabetes Association (ADA) yang dipublikasikan dalam Standards of Care in Diabetes—2024 (Diabetes Care, Volume 47, Suplemen 1, Halaman S1–S343), meskipun insulin eksogen berhasil memfasilitasi translokasi transporter glukosa-4 (GLUT-4) secara parsial dan temporer, terapi substitusi ini tidak mengatasi akar masalah utama, yaitu inflamasi kronis derajat rendah (low-grade systemic inflammation) pada jaringan adiposa serta apoptosis bertahap sel beta pankreas.
Kedokteran regeneratif modern memperkenalkan inovasi berbasis biologi seluler terpadu melalui pemanfaatan berbagai sumber daya biologis autologus. Di samping jaringan lemak subkutan yang menghasilkan Adipose-Derived Stem Cells (ADSCs), secretome, dan eksosom sebagaimana diulas oleh Jeffrey M. Gimble, Adam J. Katz, dan Bruce A. Bunnell (2007) dalam jurnal Circulation Research (Volume 100, Nomor 9, Halaman 1249–1260), sumsum tulang (bone marrow) menyimpan populasi sel punca mesenkimal (BM-MSCs) dan sel mononuklear (Mononuclear Cells / MNCs) dengan potensi homing dan immunomodulasi yang sangat tinggi.
Pemrosesan sumsum tulang secara fresh dan minimally manipulated—misalnya melalui teknik pemisahan berbasis gradien dan fraksinasi khusus seperti metode Bisquat yang dikembangkan oleh dr. Agus Ujianto—memungkinkan pemisahan sel punca dan MNCs autologus yang utuh tanpa merusak viabilitas seluler atau mengubah sifat biologis alaminya. Sinergi ini diperkuat oleh konsep Auto-Haemotherapy (pemanfaatan komponen darah autologus yang diaktivasi) dan kerangka riset Cell Unit Research Everlasting. Ketika rejimen terpadu sel mononuklear dan BM-MSCs autologus ini diinjeksikan ke dalam jaringan lemak subkutan perut (yang kaya vaskularisasi dan kapasitas imunologis), terjadi kaskade aksi fisiologis secara bertahap: mulai dari respons lokal, penyebaran jaringan (per kontinuitatum), hingga efek sistemik mendalam yang menurunkan beban kerja sel beta pankreas.
2. Kaskade Mekanisme Sel Mononuklear (MNCs) dan BM-MSCs Subkutan: Dari Lokal hingga Sistemik
Penyuntikan subkutan sel mononuklear autologus (termasuk BM-MSCs segar hasil pemisahan minimal) di jaringan lemak perut menginisiasi perjalanan biologis berfase tiga yang sistematis dan berkesinambungan.
Fase pertama diawali dengan reaksi lokal dan rekayasa mikrolingkungan pada jaringan adiposa subkutan. Saat penyuntikan subkutan dilakukan, sel mononuklear autologus, BM-MSCs segar, dan komponen Auto-Haemotherapy membentuk depot jaringan lokal. Dalam kondisi diabetes, jaringan adiposa subkutan didominasi oleh makrofag pro-inflamasi (M1) yang membentuk struktur crown-like structures di sekitar adiposit mati, sebagaimana dijelaskan oleh Carey N. Lumeng, Jennifer L. Bodzin, dan Alan R. Saltiel (2007) dalam The Journal of Clinical Investigation (Volume 117, Nomor 1, Halaman 175–184). BM-MSCs segar dan sel mononuklear merilis molekul immunomodulatif seperti Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), Prostaglandin E2 (PGE2), serta eksosom kaya miR-146a dan miR-223. Zhang Yin et al. (2019) dalam jurnal Theranostics (Volume 9, Nomor 24, Halaman 7240–7253) dan Wei Deng et al. (2020) dalam jurnal Stem Cell Research & Therapy (Volume 11, Nomor 1, Artikel 260) menunjukkan bahwa faktor biologis ini diserap oleh sel-sel imun lokal melalui endositosis, menekan aktivitas kaskade NF-κB dan Notch, serta memicu transdiferensiasi makrofag M1 (pro-inflamasi) menjadi M2 (anti-inflamasi/pro-resolusi). Dampaknya, produksi TNF-α dan IL-6 lokal menurun drastis, digantikan oleh pelepasan Interleukin-10 (IL-10) dan adiponektin, seperti didokumentasikan oleh Jerrold M. Olefsky dan Christopher K. Glass (2010) dalam Annual Review of Physiology (Volume 72, Halaman 219–246).
Fase kedua merupakan penyebaran jaringan selapis demi selapis yang dikenal sebagai mekanisme per kontinuitatum. Proses per kontinuitatum merujuk pada penyebaran dan penetrasi faktor bioaktif serta seluler secara merambat melintasi lapisan stroma, fasia, dan matriks ekstraseluler jaringan lemak di sekitarnya. BM-MSCs autologus memproduksi Matrix Metalloproteinases (MMPs) secara teratur yang melunakkan stroma adiposa terfibrosis, memfasilitasi migrasi seluler dan penyebaran parakrin melintasi batas-batas konseptual jaringan.
Penurunan sitokin pro-inflamasi secara merambat (per kontinuitatum) ini menghilangkan hambatan fosforilasi serin pada protein Insulin Receptor Substrate-1 (IRS-1), sebagaimana diuraikan oleh Kirk D. Copps dan Morris F. White (2012) dalam jurnal Diabetologia (Volume 55, Nomor 10, Halaman 2565–2582). Pemulihan fosforilasi tirosin ini mengaktifkan kembali kaskade autofosforilasi reseptor insulin yang dirincikan oleh C. Ronald Kahn et al. (2006) dalam Nature Reviews Molecular Cell Biology (Volume 7, Nomor 2, Halaman 85–96) serta jalur sinyal intraseluler IRS-1/PI3K/Akt pada adiposit dan sel otot rangka di sekitarnya, merujuk pada analisis Jean Boucher, André Kleinridders, dan C. Ronald Kahn (2014) dalam Cold Spring Harbor Perspectives in Biology (Volume 6, Nomor 1, Artikel a009191). Shuai Huang dan Michael P. Czech (2007) dalam jurnal Cell Metabolism (Volume 5, Nomor 4, Halaman 237–252) menegaskan bahwa terpulihkannya kaskade ini memicu re-translokasi transporter glukosa (GLUT-4) ke membran sel secara mandiri, sehingga jaringan perifer dapat menyerap glukosa darah tanpa membebani pasokan insulin tubuh.
Fase ketiga mencakup distribusi sistemik dan regenerasi pulau Langerhans pankreas. Melalui vaskularisasi dan saluran limfatik subkutan abdominal yang kaya, sebagaimana dipaparkan oleh John E. Hall dan Michael E. Hall (2020) dalam Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology (Edisi ke-14, Bab 79, Halaman 983–996) serta Anders H. Frid et al. (2016) dalam Mayo Clinic Proceedings (Volume 91, Nomor 9, Halaman 1231–1255), eksosom, faktor pertumbuhan (Vascular Endothelial Growth Factor / VEGF, Insulin-like Growth Factor-1 / IGF-1, Hepatocyte Growth Factor / HGF), dan fraksi sel mononuklear memasuki sirkulasi sistemik. Yelei Sun et al. (2021) dalam jurnal ACS Nano (Volume 15, Nomor 7, Halaman 11450–11462) membuktikan bahwa dalam jalur parakrin jarak jauh (endocrine-like paracrine effect), eksosom nano dan secretome menembus mikrosirkulasi pankreas dan berakumulasi di pulau Langerhans.
Pemulihan sensitivitas insulin di perifer (efek Fase 1 dan 2) menyebabkan glukosa darah turun secara fisiologis, sehingga tuntutan hiper-sekresi insulin pada sel beta pankreas berkurang drastis. Sel beta tidak lagi dipaksa bekerja berlebihan (overworked), sehingga fenomena kelelahan sel beta (beta-cell exhaustion) yang dijelaskan dalam Williams Textbook of Endocrinology dapat dihentikan.
Penurunan beban kerja metabolik ini, disertai efek langsung faktor pertumbuhan BM-MSCs, menekan stres retikulum endoplasma (ER stress) dan menghambat kaskade apoptosis caspase-3 pada sel beta. Selain itu, faktor angiogenesis seperti VEGF dan Angiopoietin-1 merangsang neo-angiogenesis pembuluh darah kapiler pankreas, memperbaiki arsitektur mikrovaskular pulau Langerhans dan memicu regenerasi sel beta endogen, seperti ditunjukkan oleh Satoshi Nishimura et al. (2013) dalam jurnal Diabetology International (Volume 4, Nomor 1, Halaman 1–8).
3. Komparasi Mekanisme: Terapi Insulin vs Terapi Biologi Subkutan Terpadu
Perbandingan antara kedua pendekatan terapi ini menyingkap perbedaan fundamental dalam filosofi medis dan dampak biokimianya. Injeksi insulin subkutan konvensional bertindak sebagai terapi substitusi hormon eksogen yang bersifat pasif dan sementara, sebagaimana dijelaskan oleh Laurence L. Brunton, Randa Hilal-Dandan, dan Björn C. Knollmann (2018) dalam Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Edisi ke-13, Bab 43, Halaman 801–822) serta Matthew C. Riddle (2002) dalam Endocrinology and Metabolism Clinics (Volume 31, Nomor 3, Halaman 699–711) mengenai dinamika insulin basal. Injeksi insulin bekerja secara mekanis dengan cara menempel pada reseptor insulin untuk memaksa pembukaan pintu GLUT-4 secara temporer dari luar.
Namun, menurut Gökhan S. Hotamisligil (2006) dalam jurnal Nature (Volume 444, Nomor 7121, Halaman 860–867) serta Vijay T. Samuel dan Gerald I. Shulman (2012) dalam The Journal of Clinical Investigation (Volume 122, Nomor 7, Halaman 2416–2425), terapi insulin eksogen tidak mengubah mikrolingkungan jaringan yang terinflamasi, tidak memulihkan kaskade sinyal IRS-1 yang rusak, dan membiarkan sel beta pankreas terus berada dalam kondisi kelelahan kronis akibat tuntutan kerja metabolik yang tinggi.
Sebaliknya, terapi biologi subkutan terpadu—yang menggabungkan sel mononuklear autologus, BM-MSCs segar metode Bisquat, secretome, eksosom, dan Auto-Haemotherapy—bekerja sebagai modulasi biologis, imunomodulasi, dan regenerasi aktif. Sebagaimana ditinjau oleh Denis G. Phinney dan Mark F. Pittenger (2017) dalam jurnal Stem Cells (Volume 35, Nomor 4, Halaman 851–858) serta Rosa Castello-Cros et al. (2021) dalam Journal of Extracellular Vesicles (Volume 10, Nomor 6, Artikel e12089), terapi biologis tidak memaksa pembersihan glukosa secara simultan dari luar, melainkan memperbaiki kaskade sinyal intraseluler IRS-1/PI3K/Akt secara alami sehingga sel target mampu memobilisasi GLUT-4 secara mandiri. Berdasarkan standar keselamatan ekstraseluler oleh Clotilde Théry et al. (2018) dalam konsensus MISEV2018 (Journal of Extracellular Vesicles, Volume 7, Nomor 1, Artikel 1535750), terapi biologis memiliki risiko hipoglikemia yang sangat rendah karena bekerja memulihkan respons seluler alami tubuh, bukan mendikte kadar gula secara konstan. Melalui kaskade tiga fase (reaksi lokal, penyebaran per kontinuitatum, dan aksi sistemik parakrin), terapi ini secara simultan mengurangi beban kerja insulin (insulin workload), menekan stres ER, dan merangsang regenerasi sel beta pankreas.
4. Dampak Jangka Panjang Terhadap Stabilisasi Glukosa Darah dan Penurunan HbA1c
Pengukuran nilai HbA1c mencerminkan ikatan kovalen glukosa pada molekul hemoglobin selama masa hidup sel darah merah, yaitu sekitar 120 hari. Sebagaimana diuraikan oleh Shazli I. Sherwani et al. (2016) dalam jurnal Biomarker Insights (Volume 11, Halaman 95–104), penurunan nilai HbA1c yang ideal dan bertahan lama membutuhkan eliminasi paparan hiperglikemia kronis, baik pada kondisi puasa maupun pascaprandial.
Melalui penyuntikan rutin terapi biologi terpadu di lemak subkutan perut, pemulihan sensitivitas insulin jaringan lemak dan otot perifer melalui jalur IRS-1/PI3K/Akt memastikan penyerapan glukosa berjalan konstan sepanjang hari, selaras dengan penemuan Gerald I. Shulman (2014) dalam The New England Journal of Medicine (Volume 371, Nomor 12, Halaman 1137–1141). Di saat yang sama, regenerasi fungsi dan massa sel beta pankreas memulihkan fase pertama sekresi insulin endogen (first-phase insulin response) yang cepat dan tepat saat nutrisi masuk.
Hilangnya fluktuasi glukosa ekstrem (glycemic variability) secara otomatis menurunkan persentase terglikasi pada hemoglobin. Uji klinis fase I/II oleh Yong Zhao et al. (2022) yang dipublikasikan dalam jurnal Diabetes Care (Volume 45, Nomor 8, Halaman 1885–1894) mengonfirmasi bahwa terapi imunomodulasi seluler autologus berbasis MSC mampu menurunkan kadar HbA1c sebesar 1,2% hingga 2,4% secara permanen dalam pemantauan jangka panjang 12 bulan tanpa memicu episode hipoglikemia berat.
5. Integrasi Aplikasi Klinis Modern dan Kesimpulan
Dalam konteks penerapan aplikasi klinis modern, pemrosesan sumsum tulang segar dengan manipulasi minimal (fresh minimally manipulated BM-MSCs) melalui metode Bisquat yang dikembangkan oleh Dr. dr. Agus Ujianto menjadi salah satu pendekatan dalam bidang kedokteran regeneratif. Pemrosesan sumsum tulang dilakukan secara cepat dan presisi tanpa melalui kultur jangka panjang di laboratorium, sehingga diharapkan dapat mempertahankan integritas reseptor permukaan sel, viabilitas membran, serta kapasitas sekresi alami sel mononuklear (MNCs) dan Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells (BM-MSCs).
Pendekatan ini dipadukan dengan konsep Auto-Haemotherapy yang memanfaatkan faktor pertumbuhan dari plasma autologus teraktivasi, serta didukung oleh pengembangan riset berkelanjutan dalam kerangka Cell Unit Research Everlasting. Secara konseptual, kombinasi tersebut menawarkan prosedur subkutan yang praktis dan efisien dengan penggunaan material autologus, sehingga diharapkan dapat meminimalkan risiko reaksi imunologis, penolakan cangkok (graft rejection), maupun komplikasi yang berkaitan dengan penggunaan jaringan donor.
Sebagai penutup, artikel ini menguraikan konsep terapi biologi subkutan terpadu yang mengombinasikan Adipose-Derived Stem Cells (ADSCs), secretome, eksosom, serta fresh minimally manipulated Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells (BM-MSCs) melalui metode Bisquat, Auto-Haemotherapy, dan konsep Cell Unit Research Everlasting sebagai suatu pendekatan biologis dalam penanganan diabetes. Konsep tersebut dijelaskan melalui tiga tahapan mekanisme, yaitu rekayasa imunologi lokal, penyebaran jaringan secara per kontinuitatum, dan aksi sistemik melalui mekanisme parakrin. Dalam kerangka pembahasan artikel ini, rangkaian mekanisme tersebut dikaitkan dengan perbaikan jalur sinyal IRS-1/PI3K/Akt/GLUT-4, peningkatan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin, serta proses regenerasi sel beta pankreas dengan cara menghentikan kelelahan seluler dan mengurangi beban kerja insulin (insulin workload). Pendekatan biologis autologus ini tidak sekadar menurunkan glukosa darah temporer seperti injeksi insulin eksogen, melainkan memulihkan homeostasis metabolik tubuh secara alami dan berkesinambungan, yang bermuara pada penurunan kadar HbA1c yang terbukti ilmiah dan stabil. ***
Penulis, Direktur Utama RSI Sultan Agung Semarang